Некоторые названия на национальных языках
Зверобой продырявленный, зверобой обыкновенный, зверобой пронзеннолистный,
Растительное сырье, представляющее интерес:
высушенные цветущие верхушки или надземная часть растения
Основные химические составляющие
Важнейшими характерными составлющими являются:
0,05–0,30% нафтодиантроны (гиперицин, псевдогиперицин, гиперфорин, адгиперфорин);
2–4% флавоноиды (гиперозид, кверцитрин, изокверцитрин, рутин); и 7–15% катехины, танины (2, 4, 7, 17).
β-D-галактопиранозил
β-D-глюкофуранозилl
6–дезокси-α-Lманнопиранозилl
O -6–дезокси-α-L-маннопиранозил- (1Æ6)-β-D-глукопиранозил
Применение в медицине
Подтверждаемое клиническими данными
Симптоматическое лечение легкой и умеренной форм депрессии (классифицируемых как F32,0 и F32,1 в Международной статистической классификации болезней и связанных с ними проблем здоровья, Десятый пересмотр, (МКБ-10) (18)) (19–31).
Описанное в фармакопеях и в системах традиционной медицины
Наружно для лечения мелких порезов, ожогов и кожных язв (8, 32). Местно при вирусных инфекциях (33).
Описанное в народной медицине, не подтверждается экспериментальными или клиническими данными
В качестве противовоспалительного средства при лечении воспалений бронхов и мочеполовых путей; лечение функциональных нарушений желчного пузыря и воспалений мочевого пузыря, простуды, сахарного диабета, диспепсии, геморроя, невралгии, мигрени, ишиаса и язвы (5, 8). Также используется в качестве диуретического, усиливающего месячные и противомалярийного средства (5, 8).
Фармакология
Экспериментальная фармакология
Антидепрессантное действие
Изучение поведенческой реакции, грызунов, а именно исследовательской и двигательной активности в неизвестной обстановке, свидетельствует об антидепрессантном действии Herba Hyperici (34, 35). Внутрижелудочное введение 95% этанолового экстракта растения самцам песчанки (2 мг/кг веса тела) подавляет депрессию, индуцированную клонидином. Внутрижелудочное введение экстракта самцам мышей (5 мг/кг веса тела) активизирует исследовательское поведение в незнакомом окружении и в значительной степени пролонгирует сон под действием наркотика (методом доза-эффект); у получавших препарат мышей также проявляется антагонизм к резерпину (В психиатрической и неврологической практике резерпин назначают преимущественно при нервно-психических расстройствах, имеющих основой повышенное АД, а также при упорной бессоннице и других заболеваниях. При лечении шизофрении иногда применяют резерпин в комбинации с другими нейролептиками). Аналогично другим антидепрессантам, экстракт (6 мг/кг веса тела) увеличивал активность мышей в испытании с водяным колесом после приема разовой дозы; продолжительное введение препарата (6 мг/кг ежедневно в течение 3 недель) уменьшало агрессивность самцов мышей, в условиях изоляции (35). Внутрибрюшинное введение 50%-ного этанолового экстракта растения мышам (250 мг/кг веса тела) сокращало время реакции хвоста на тепловое излучение и значительно снижало продолжительность плавания в тесте на принудительное плавание (P < 0,05) и время пробега по вращающемуся стержню (P < 0,005), а также понижало исследовательскую активность (P < 0,05)
(36).
Существенное антидепрессантное действие (методом доза-эффект) наблюдалось в тесте поведенческого отчаяния и в тесте наученной беспомощности у крыс, которым внутрижелудочно был введен СО2 экстракта сырого препарата (СО2-экстракты представляют собой сбалансированный комплекс природных липофильных (жирорастворимых) соединений, получаемый из растительного сырья методом экстракции сжиженным диоксидом углерода (СО2-газом) при высоком давлении и низкой температуре), содержащий 38,8% гиперфорина (30 мг/кг веса тела) или этаноловый экстракт, содержащий 4,5% гиперфорина (300 мг/кг веса тела) (P < 0,001). Результаты были сравнимы с результатами, полученными после введения в брюшную полость имипрамина (10 мг/кг) (37). Внутрижелудочное введение этанолового экстракта, содержащего 4,5% гиперфорина в дозе 50, 150 и 300 мг/кг веса тела, (ежедневно в течение 3 дней) или СО2 экстракт, из которого удален гиперицин, но который содержит 38,8% гиперфорина в дозе 5, 15 и 30 мг/кг (ежедневно в течение 3 дней) оказывало аналогичное антидепрессантное действие на грызунов (крысы и мыши) (38, 39). В том же диапазоне дозировок этаноловый экстракт усиливал допаминергические поведенческие реакции, тогда как подобные результаты либо отсутствовали, либо были менее выражены у грызунов, получавших СО2 экстракт. В противоположность этому серотонинергическое воздействие СО2 экстракта было менее ярко выражено, чем воздействие этанолового экстракта (38). Внутрижелудочное введение мышам метанолового экстракта, содержащего как гиперицин, так и псевдогиперицин (500 мг/кг веса тела), приводило к увеличению продолжительности сна (методом доза-эффект), вызываемого кетамином и повышало температуру тела.
Экстракт также сокращал время неподвижности в тесте «подвешивание за хвост» и в тесте на принудительное плавание. Оба этих теста считаются показательными в отношении антидепрессантного воздействия (40). Внутрижелудочное введение 50%-ного этанолового экстракта растения пролонгировало сон, индуцированный пентобарбиталом (13,25 мг/кг веса тела), и подавляло центральную нервную систему у самцов мышей (25,50 мг/кг веса тела). Наблюдаемые воздействия были схожи с теми, которые отмечались у мышей, получавших диазепам (2 мг/кг веса тела) (41). Оценка содержания некоторых метаболитов биологических аминов в моче различных животных моделей позволило установить взаимосвязь между выделением в моче 3–метокси-4–гидроксифедингликоля, основного метаболита норадреналина, с началом терапевтического антидепрессантного действия (42).
Водноспиртовой экстракт растения in vitro угнетал экспрессию серотонинового рецептора (5–гидрокситриптамин, 5–HT) в препарате синаптосомы мозга мыши (50 µmol/l) и аналогичное воздействие отмечалось в экспериментах ex vivo (43). В других исследованиях in vitro водноспиртовые экстракты растения угнетали обратный захват серотонина (IC50 6,2–25,0 μg/ml) (44, 45) и угнетали обратный захват γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (IC50 1 μg/ml), а также связывание рецептора ГАМК типа A (IC50 3 μg/ml) (46).
Водноспиртовой экстракт свежих цветков и почек H. perforatum (содержащий 0,1% гиперицина) был подвергнут ряду проб, в которых были использованы 39 рецепторных типов и два фермента. Были признаны активными те рецепторные пробы, в которых было выявлено по крайней мере 50%-ное радиолигантное смещение или 50%-ное угнетение моноамин оксидазы (MAO). Экстракт проявил специфическое сродство к рецепторам ГАМК (тип A и B), серотонина, бензодиазепина и инозитол трифосфата, неспецифическое сродство к рецепторам аденозина и угнетал моноамин оксидазу типов А и В. Очищенный гиперицин не оказывал какое-либо угнетающее действие в отношении моноамин оксидазы (типа A или B) в концентрациях до 10 μм/л, отмечалось сродство лишь в отношении рецеп[1]торов N-метил-D-аспартат (НМДА) в мембранах передней части мозга крыс (47).
Этаноловый экстракт растений угнетал радиолигантное связывание с рецепторами НМДА, ГАМК типа A и ГАМК типа B (IC50 7,025, 3,240 и 3,310 мкг/мл соответственно). Экстракт также подавлял in vitro захват ГАМК и L-глютамата синаптосомой (IC50 1,11 и 21,25 мкг/мл соответственно) (48).
In vitro метаноловый или СО2 экстракт растения и чистый гиперфорин в значительной степени угнетали захват синаптосомой серотонина, норадреналина, допамина, L-глютамата и ГАМК (49). СО2 экстракт (содержащий 38,8% гиперфорина) оказался более активным, чем метаноловый экстракт (содержащий 4,5% гиперфорина), вследствие более высокой концентрации гиперфорина. Угнетение наиболее ярко выражалось при очищенном гиперфорине с соблюдением следующего порядка сродства: норадреналин ≥ допамин > ГАМК ≥ серотонин >> глютамат (IC50 0,043–0,445 мкг/мл) (49, 50). Ни гиперфорин, ни СО2 экстракт не угнетали активность MAO типа A или B в концентрации до 50 мкг /мл (49).
Метоноловый экстракт высушенных цветков H. perforatum in vitro подавлял меченое флюмазениловое связывание с бензодиазепиновыми участками рецептора ГАМК в препаратах мозга крысы (IC50 6,83 μg/ml) (51). Число серотонинергических рецепторов 5–HT1 A и 5–HT2 A значительно увеличивалось в мозгу крыс, получавших этаноловый экстракт растения (2,7 г/кг веса тела) ежедневно в течение 26 недель, тогда как сродство обоих серотонинергических рецепторов осталось неизменным. Эти данные позволяют предположить, что продолжительный прием экстракта способствует апрегуляции рецепторов 5–HT1 A и 5–HT2 A (52). (Апрегуляция – увеличение плотности клеточных рецепторов, то есть их количества, вследствие чего нужны большие дозы для достижения желаемого биологического ответа) Сродство гиперицина к 30 типам рецепторов и участкам обратного захвата был выявлен in vitro. В концентрации 1 μм/л гиперицин угнетал менее 40% специфических радиолигандных связываний на всех проверенных участках, кроме связываний с рецепторами ацетилхолина и сигма рецепторами (53).
Механизм антидепрессантного действия Herba Hyperici выяснен недостаточно. В первоначальных исследованиях внимание уделялось подавлению MAO и кахетол-O-метилтрансферазы (КOMT), двух ферментов, ответственных за катаболизм биологических аминов, таких как серотонин. В первоначальных исследованиях анализировалось угнетение MAO in vitro с использованием ряда ксантонов, изолированных из экстрактов растения (54, 55). В последующих исследованиях сообщалось, что гиперицин in vitro подавляет MAO типа A (IC50 6,8 × 10–5 моль/л) и типа B (IC50 4,2 × 10–5 моль/л) в митохондриях мозга крысы (56). Однако анализ гиперициновой фракции, использованной в этих экспериментах, показал, что по крайней мере 20% экстракта состояло из других составляющих, включая некоторые производные флавоноидов (8). Фракции водноспиртового экстракта H. perforatum содержащие ксантон и свободные от гиперицина и танинов, in vitro активно угнетали MAO типа A (которая является специфической в отношении серотонина) (57). В других исследованиях активное угнетение MAO типа А проявляли лишь флавон агликон, кверцитин и производная ксантона – норетириол (57–59). Гиперицин был исключен в качестве активного компонента и, согласно сообщениям, активными составными частями сырого экстракта растения являлись флавонолы (Флавоноиды участвуют во многих процессах, протекающих в организме, – оказывают антиоксидантное действие, снижают свертываемость крови, уменьшают ломкость и проницаемость капилляров, улучшают обменные процессы) и 1,3,6,7–тетрагидроксиксантон (57–59). Исследования по молекулярному моделированию составных частей растения также указывают на то, что флавоноиды могут являться наиболее вероятными кандидатами в качестве ингибиторов МАО, поскольку их структура сходна со структурой известных ингибиторов МАО типа А, толоксотона и брофаромина (60).
Угнетающее действие в отношении MAO шести фракций водноспиртового экстракта растения было выявлено in vitro и ex vivo. В эксперименте по угнетению МАО типа А в гомогенате мозга крысы могло проявляться лишь в концентрации 1–10 ммоль/л сырого экстракта или фракции, обогащенной флавоноидом. В исследованиях ex vivo с использованием крысальбиносов ни сырой экстракт, ни фракции, содержащие ксантон, не угнетали МАО типа А или МАО типа В после введения в брюшную полость 300 мг/кг веса тела экстракта или 1–10 нмоль/л фракций. Кроме того, очищенный гиперицин не угнетал МАО типа А ни in vitro, ни ex vivo (61).
In vitro действие гиперицина, этанолого экстракта и фракций экстракта проверялось в отношении угнетения МАО и КОМТ, полученных из печени свиньи. Угнетение МАО проявилось с гиперицином (1 ммоль/л) 1, этаноловым экстрактом (0,1 ммоль/л),1 и с фракцией, содержащей гиперицины и флавонолы (0,01 ммоль/л).1 Слабое угнетение КОМТ наблюдалось с гиперицином и этаноловым экстрактом (в обоих случаях концентрация составляла 1 ммоль/л),1 тогда как две фракции, содержащие флавонолы и ксантоны, угнетали КОМТ более активно в концентрации 0,1 ммоль/л 1 (62). Однако концентрации, оказывающие ингибирующие воздействие в ходе данного исследования, представляются слишком высокими для того, чтобы иметь какое-либо значение в клинической практике.
К другим возможным механизмам антидепрессантного действия Herba Hyperici относится ее способность модулировать выброс таких медиаторов воспаления, как цитокины и в особенности интерлейкины. Активное подавление выделения интерлейкина-6 (ИЛ-6) было отмечено в анализах крови страдающих депрессией пациентов, получавших экстракт H. perforatum (63). ИЛ-6 вовлечен в модуляцию системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) в нервно-иммунной системе. При повышенных уровнях ИЛ-6 система ГГН активизируется, что приводит к повышению уровня гормонов надпочечников, которые играют роль в состоянии депрессии.
Действие на сокращения гладкой мышцы
95% этаноловый экстракт или тинктура растения (200 μg/ml) in vitro подавляли индуцированные барием и гистамином сокращения гладкой мышцы подвздошной кишки морской свинки (64) и сокращения кишечника кошки и мыши (65). Этил- ацетатный экстракт растения (0,1 мг/мл) in vitro подавлял индуцированные хлористым натрием и гистамином сокращения коронарной артерии свиньи (66).
Антибактериальное и противовирусное действие
Метаноловый экстракт Herba Hyperici in vitro подавлял ростEscherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguis, Staphylococcus oxford и Staphylococcus aureus (МИК 0,31–1,25 мг/мл) (67). Ацетоновый, горячий водный или этиловый экстракт растения in vitro оказывал активное воздействие на вирус гриппа А2 (Mannheim 57), вирус простого герпеса 2, полиовирус II и вирус коровьей оспы (68, 69). Однако отвар или водноспиртовой экстракт высушенного стебля H. perforatum in vitro в дозе 100 мкг/мл не оказывал активного действия на вирус простого герпеса 1 или 2, или ВИЧ) (70). Действие гиперицина в условиях было подтверждено в отношении вируса Френда лейкемии мыши, вируса гепатита В, цитомегаловируса мыши, цитомегаловируса человека (штамм Дэвиса), вируса парагриппа 3, вируса Синдбиса, вируса коровьей оспы, вируса везикулярного стоматита и вируса инфекционной анемии лошадей (71–77). In vitro гиперицин и псевдогиперицин также подавляли вирусы простого герпеса типа 1 и 2, и ВИЧ-1 (75, 77–83). Гиперицин in vitro угнетал активность обратной транскриптазы ВИЧ (IC50 0,77 ммоль/л) (74, 80, 84) и подавлял вирус простого герпеса, вирус лейкемии Раухера мыши и вирус лейкемии Френда мыши после внутривенного, внутрибрюшинного или внутрижелудочного введения препарата мышам (80–82). Введение в брюшную полость 5%- ного водного экстракта растения мышам вызывало антивирусное действие против вируса клещевого энцефалита (85). Гиперицин проявил умеренное действие in vitro на вирус лейкемии Молони мыши и не проявил избирательной активности против вируса простого герпеса, вируса гриппа А, аденовируса или полиовируса (82). Однако инкубация вируса с гиперицином до инфекции привела к антивирусному воздействию против всех обработанных вирусов, которые были включены в пробу (IC50 1,56–25 мкг/мл), но не против тех вирусов, которые обработку не прошли (82). Антивирусное воздействие гиперицина, по-видимому, обусловлено процессом фотоактивации, в котором образуется кислородный синглет, что препятствует слиянию вируса с клетками и образованию синцития (72, 75, 86).
Ингибирование протеин киназы C
Многочисленные исследования in vitro продемонстрировали, что гиперицин является мощным ингибитором протеин киназы С (87–92). Обработка гиперицином линий клеток глиомы ингибировала рост, а также приводила к гибели клеток в связи с воздействием гиперицина на протеин киназу С (93). Активность рецепторной тирозинкиназы фактора роста эпидермиса также ингибировалась гиперицином. Это возможно связано с противовирусным и противоопухолевым действием препарата (89, 94). Ингибирование протеин киназы С, возможно обусловливает противовоспалительное действие Herba Hyperici, поскольку гиперицин также ингибирует выделения арахидоновой кислоты и лейкотриена B4 (94).
Ранозаживляющее действие
Наружное применение 20%-ного водного экстракта сырого препарата на кожу морских свинок и кроликов ускоряло заживление ран, нанесенных в процессе эксперимента (95, 96). Внутрижелудочное введение 60%-ного этанолового экстракта высушенных листьев крысам (0,1 мл/животное) уско[1]ряло заживление экспериментально нанесенных ран путем усиления актив[1]ности и скорости сокращения эпителизации раны (97).
Клиническая фармакология
Антидепрессантное действие
Неконтролируемые клинические испытания
Безопасность и эффективность перорального приема Herba Hyperici оценивалась по многочисленным исследованиям и историям болезни более чем 5 000 пациентов (22, 23, 31, 98). В ходе контролируемого клинического исследования по изучению препарата приняло участие 3250 пациентов, из которых к началу испытания 49% имели мягкую, 46% умеренную и 3% тяжелую форму депрессии. Пациенты принимали 300 мг высушенного 80%-ного метанолового экстракта растения три раза в день. По истечении 2 и 4 недель лечения была произведена оценка. После лечения 80% пациентов почувствовали улучшение или не отмечали симптомов, а 13–16% изменений не почувствовали или отметили ухудшение. У 2,4% пациентов наблюдались незначительные побочные эффекты (31). По результатам проведения лечения был проведен опрос 2 404 пациентов с симптомами депрессии от средней степени до умеренной, которые получали 2–4 капсулы этанолового экстракта растения (что эквивалентно 0,6–1,8 мг общего гиперицина) ежедневно в течение 4–6 недель. Наблюдаемое симптоматическое улучшение оценивалось от хорошего до очень хорошего у 77% пациентов и как удовлетворительное у 15% (99).
После применения ежедневно в течение 4 недель этанолового экстракта растения (эквивалентного 0,5 мг общего гиперицина или 1,4 г сырого препарата) была проведена оценка показаний электроэнцефалограммы (ЭЭГ) у 40 пациентов с депрессией. Было отмечено усиление тета-активности и уменьшение альфа- и отсутствие изменений бета-активности, что указывало на прием расслабляющего средства (100). Значительное повышение ночной концентрации мелатонина в плазме было отмечено у 13 здоровых лиц, получавших ежедневно в течение 3 недель водно-этаноловый экстракт рас[1]тения (эквивалентного по содержанию 0,53 мг общего гиперицина) (101). Значительное увеличение концентрации нейротрансмиттеров в моче было отмечено через 2 часа после приема стандартизированного этанолового экстракта сырого препарата шестью пациентами (женщинами) с симптомами депрессии (42).
Обзор клинических испытаний
Опубликованы результаты 28 контролируемых клинических испытаний, в ходе которых производился пероральный прием Herba Hyperici. В двенадцати из этих испытаний с участием 950 пациентов применялся этаноловый экстракт растения, а в ходе других 16 испытаний с участием 1 170 пациентов использовался высушенный 80%-ного метаноловый экстракт (26). В систематическом обзоре и мета-анализе 23 рандомизированных клинических испытаний с участием 1 757 пациентов оценивалась эффективность растения в симптоматическом лечении мягкой и умеренной форм депрессии. Двадцать испытаний проводились двойным слепым методом, одно испытание проводилось методом «слепого теста» и два были открытыми исследованиями. Пятнадцать испытаний с участием 1008 пациентов были плацебо контролируемые, в восьми испытаниях с участием 749 пациентов проводилось сравнение с другими антидепрессантами. За исключением двух испытаний, все исследования проводились в течение 4–8 недель. Ежедневная доза была от 0,4 до 2,7 мг гиперицина в 300–1000 мг стандартизированного экстракта растения. В семнадцати испытаниях в целях измерения эффективности использовалась шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale), в которой главное внимание обращается на соматические симптомы, а в 12 испытаниях использовалась шкала – Clinical Global Impression Scale. В последнем оцениваются такие показатели как тяжесть заболевания, общее улучшение самочувствия и эффективность терапии. В мета-анализе содержится вывод о том, что препарат растения в значительной степени превосходит плацебо и является столь же эффективным, как такие стандартные антидепрессанты, как мапротилин или имипрамин (в дозе 75 мг три раза в день). У пациентов, получавших препарат растения, наблюдалось меньше побочных эффектов (19,8%), чем у тех, кто получал стандартные антидепрессанты (52,8%) (21).
Был проведен систематический, основанный на критериях, обзор18 контролируемых клинических испытаний, в которых использовались либо этаноловые либо метаноловые экстракты растения для лечения де[1]прессии. Двенадцать из этих испытаний (девять плацебо контролируемых и три сравнительных испытания) отвечали методологическим критериям и были включены в обзор. Результаты обобщенных данных показывают, что экстракты растения превосходят по своему действию плацебо в симптоматическом лечении депрессии в соответствии с измерениями по шкале Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale). Сравнительные исследования с мапротилином (в дозе 75 мг в день) и имапрамином (в дозе 50–75 мг ежедневно), а также другими стандартными антидепрессантами позволяют предположить, что экстракты растения имеют аналогичный терапевтический эффект. К некоторым недостаткам приведенных в отчете исследований относятся отсутствие стремления проанализировать ход лечения, недостаточный контроль за соблюдением режима и неточность в описании используемых экстракта или плацебо (19).
В обзоре 12 исследований, проводимых плацебо контролируемым двойным слепым методом и в трех сравнительных клинических испытаниях оценивалась эффективность растения в лечении мягкой и умеренной формы депрессии, а также методология проведения исследований. В обзоре содержится вывод о том, что антидепрессантное воздействие стандартизированного экстракта растения (в дозе 300 мг, что эквивалентно содержание 0,9 мг гиперицина), принимаемого пациентами три раза в день в течение 4–8 недель, является достаточно документированным. Однако в обзоре также содержится вывод, что не проводилось никаких исследований по определению дозы, и что в исследованиях отсутствуют данные в отношении пациентов стационара с тяжелой и эндогенной формой депрессии. В трех сравнительных исследованиях ежедневная доза в 75 мг мапротилина или 30 мг амитриптилина была признана слишком малой. В обзоре содержится вывод, что необходимы дополнительные, более продолжительные исследования для сравнения с более высокими дозами стандартных антидепрессантов (27).
Для оценки эффективности, безопасности и переносимости ежедневной дозы 900 мг водноспиртового экстракта растения или 75 мг амитриптилина, было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование. По прошествии недельной вступительной фазы, в ходе которой применялось плацебо, 156 пациентов стали получать 300 мг экстракта или 25 мг амитриптилина, три раза в день в течение 6 недель. Пациенты прошли осмотр до и после лечения. Показатели по шкале Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale) изменялись от 20 до 10 у пациентов, получавших экстракт, и от 21 до 6 у пациентов, получавших амитриптилин (P < 0,05). Показатели по шкале Монтгомери-Эсберга для оценки депрессии изменялись от 27 до 13 у пациентов, получавших экстракт, и от 26 до 6,5 у пациентов, получавших амитриптилин (P < 0,05). Аналогичные показатели по шкале (Clinical Global Impression Scale) были получены в обеих группах (29). В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании эффективность стандартизированного высушенного 80% метанолового экстракта растения (содержащего 0,3% гиперицина) сравнивалось с эффективностью имипрамина у 209 пациентов с рецидивирующим депрессивным расстройством, с периодами обострения без психотических симптомов (18). Пациенты ежедневно получали 1800 мг экстракта или 150 мг имипрамина в течение 6 недель. Осмотр пациентов до и после лечения позволил обнаружить следующие перемены. Показатели по шкале Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale): от 25,3 до 14,4 у пациентов, получавших экстракт, и от 26,1 до 13,4 у пациентов, получавших имипрамин (P < 0,021). По шкале оценки депрессии фон Церссена: с 28,9 до 13,6 у пациентов, получавших экстракт, и с 26 до 6,5 у пациентов, получавших имипрамин (P < 0,05). Результаты по шкале (Clinical Global Impression Scale) указывали на тенденцию в пользу имипрамина. Хотя эффективность экстракта не имела существенных отличий от эффективности имипрамина, анализ отдельных групп пациентов показал, что он является наиболее эффективным у пациентов с умеренно тяжелой депрессией (28).
В ходе рандомизированного, двойного слепого плацебо контролируемого многоцентрового исследования проводилась оценка безопасности и эффективности стандартизированного этанолового экстракта растения при лечении 151 пациента с мягкой и умеренной формой депрессии (классифицируемой как F32.0 и F32.1, по МКБ-10 (18)). Пациенты получали либо одну таблетку 250 мг экстракта (эквивалентную 1мг гиперицина), либо плацебо – дважды в день в течение 6 недель. Первичной переменной эффективности являлась шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale), а вторичными переменными были коэффициенты риска по шкале (Clinical Global Impression Scale I-III) и шкале Visual Analog Scale (тест самооценки пациента). У 56% пациентов, получавших экстракт, наблюдалось снижение по шкале Гамильтона, в то время как подобное снижение отмечалось лишь у 15% пациентов, получавших плацебо (24). В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого многцентрового исследования проводилась оценка клинической эффективности и безопасности двух экстрактов растения, отличавшихся по содержанию гиперфорина (0,5% или 5,0% гиперфорина) с участием 147 пациентов, страдающих от мягкой до умеренной формы депрессии в соответствии с классификацией в Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4–е издание (DSM-IV) Американской психиатрической Ассоциации (102). Пациенты получали либо по 900 мг одного из экстрактов либо плацебо ежедневно в течение 42 дней. Пациенты, получавшие экстракт, содержащий 5% гиперфорина, показали наиболее значительное снижение по шкале Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale) (снижение на 10,3; P = 0,004, по сравнению с плацебо). Отмечалось снижение на 8,5 после лечения экстрактом, содержащим 0,5% гиперфорина и на 7,9 в группе, получавшей плацебо (20).
В ходе двойного слепого контролируемого плацебо перекрестного исследования, 12 здоровых добровольцев три раза в день в течение 4 недель получали сухой водно-метаноловый экстракт растения в дозе 300 мг. У них отмечалось улучшение качества сна с пролонгированием фазы глубокогосна (25). В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования с участием 54 здоровых добровольцев была произведена оценка центрального фармакодинамического воздействия двух экстрактов растения с различным содержанием гиперфорина (0,5% или 5,0%), но со сходным содержанием гиперицина. Здоровые добровольцы получали либо по 900 мг (300 мг три раза в день) одного из экстрактов, либо плацебо ежедневно в течение 8 дней. В первый и восьмой день была произведена электроэнцефалограмма с количественным анализом и топографическим картированием (кЭЭГ) для выявления фармакологического действия препарата. В обеих группах, проходящих лечение, наблюдалось воспроизводимое центральное фармакодинамическое действие в период между 4 и 8 часами после приема. Этот результат был подтвержден на восьмой день. Экстракт, содержащий 5% гиперфорина, обнаружил явную тенденцию производить более значительное удлинение в базовой линии энергетической эффективности в ЭЭГ, чем экстракт, содержащий 0,5% гиперфорина. Более высокая базовая линия отмечалась на восьмой день на частотах дельта-, тета- и альфа-1. У пациентов получавших экстракт, содержащий 5% гиперфорина, отмечалось увеличение энергетической эффективности ЭЭГ на дельта частоте после одной дозы, и на частотах тета- и альфа-1 после восьми дней лечения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (103).
В ходе двойного слепого плацебо контролируемого перекрестного исследования 12 здоровых добровольцев получали по 900 мг (300 мг три раза в день) сухого воднометанолового экстракта растения в течение 6 недель. После этого была произведена оценка воздействия препарата на ЭЭГ. Было отмечено снижение альфа-активности и аудиовизуальной латентности в вызванных потенциалах и усиление бета- и тета- активности (104). В другом, рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании с участием 24 здоровых добровольцев действие сухого воднометанолового экстракта растения сравнивалось с воздействием мапротилина на ЭЭГ в состоянии покоя и на аудиовизуальную латентность в вызванных потенциалах. После 4 недель лечения у пациентов, получавших по 900 мг стандартизированного водноспиртового экстракта (300 мг три раза в день) было отмечено усиление тета- и бета-2 активности, а у пациентов, получавших по 30 мг мапротилина (10 мг три раза в день ежедневно) отмечалось снижение тета-активности (105). Экстракт также способствовал пролонгированию глубокого сна, что подтверждалось визуальным анализом фаз сна и автоматическим анализом медленного сна на ЭЭГ. На сон с быстрыми движениями глаз препарат не повлиял (25).
В ходе рандомизированного исследования, с использованием метода «слепого теста», оценивалась эффективность препарата растения для лечения сезонных аффективных расстройств (САР), одновременно с проведением светотерапии. Двадцать пациентов с сезонными аффективными расстройствами получали по 900 мг (300 мг по три раза ежедневно) водноспиртового экстракта растения в течение 4 недель при одновременной светотерапии ярким светом (3000 люкс) или приглушенным светом (<300 люкс). Светотерапия проводилась в течение двух часов ежедневно. Было отмечено значительное снижение показателей по шкале Гамильтона для оценки де[1]прессии (Hamilton Depression Rating Scale) в обеих группах, однако между группами не наблюдалось значительной статистической разницы (106, 107).
Фотодинамическое действие
Фотодинамическое действие гиперицина, являющегося составной частью в неионогенной гидрофильной мази, изучалось по результатам наружного применения на кожу пациентов, страдающих простым герпесом. Инфицированная поверхность кожи у пациентов проходящих лечение быстро заживала и терапевтический эффект сохранялся в большинстве случаев (33).
Фармакокинетика
На 12 здоровых добровольцах мужчинах были проверены фармакокинетические показатели одной дозы гиперицина и псевдогиперицина. На протяжении 3 дней после приема разовой дозы в 300, 900 или 1800 мкг экстракта (эквивалентной 250, 750 или 1500 мкг гиперицина соответственно и 526, 1578 или 3156 мкг псевдогиперицина) измерялись уровни гиперицинов в плазме при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии. Средний уровень содержания гиперицина в плазме составлял 1,5, 4,1 и 14,2 нг/мл, а псевдогиперицина – 2,7, 11,7 и 30,6 нг/мл по трем указанным дозам соответственно. Средняя продолжительность полувыведения гиперицина составляла 24,8–26,5 часов, а псевдогиперицина – 16,3–36,0 часов. Среднее время задержки абсорбции гиперицина составляло 2,0–2,6 часа, а псевдогиперицина – 0,3–1,1 часа. В течение длительного периода приема (900 мг ежедневно) стабильное состояние достигалось в те[1]чение 4 дней. Средний максимальный уровень содержания в плазме гиперицина во время стабильного состояния был 8,5 нг/мл, а для псевдогиперцина он составлял 5,8 нг/мл (108).
Было проведено рандомизированное плацебо контролируемое клиническое испытание для оценки фармакокинетики и фотосенсибилизации кожи в связи с приемом гиперицина и псевдогиперицина 13 здоровыми добровольцами, которые принимали одну дозу либо плацебо, либо 900, 1800 или 3600 мг экстракта (что было эквивалентно 0,00; 2,81; 5,62 и 11,25 мг общего гиперицина (гиперицин и псевдогиперицин суммарно). Максимальный уровень общего гиперицина в плазме, наблюдаемый через 4 часа после приема составлял 0; 28; 61 и 159 нг/л соответственно. До приема препарата и через 4 часа после приема испытуемые были подвергнуты нарастающим дозам искусственного солнечного облучения на небольших участках спины. Не было отмечено никакого увеличения светочувствительности, которое было бы обусловлено дозой. В ходе изучения результатов приема многократных доз, 50 здоровых добровольцев получали 600 мг экстракта растения три раза в течение одного дня. Было отмечено небольшое повышение чувствительности кожи к искусственному облучению (109).
Фармакокинетика гиперфорина изучалась в ходе рандомизированного четырежды перекрестного исследования без контроля, в котором принимали участие шесть добровольцев. Они приняли разовуюдозу 300, 600, 900 или 1200 мг спиртового экстракта, содержащего 5% гиперфорина. Максимальный уровень гиперфорина в плазме (150 нг/мл) был достигнут через 3,5 часа после приема 300 мг экстракта. Время полувыведения и среднее время удержания гиперфорина составляли 9 и 12 часов соответственно. Фармакокинетические параметры сохраняли линейность до 600 мг экстракта. При увеличении дозы до 900 или 1200 мг экстракта максимальный клиренс и площадь под кривой оказались меньше, чем те, которые ожидались в результате линейнойэкстраполяцииданных, полученныхприменьшихдозах (110). Фармакокинетика гиперфорина изучалась при участии 9 здоровых добровольцев, что было частью двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования, в котором участвовали 54 человека. Участники получали либо одну дозу в 900 мг спиртового экстракта, содержащего 5% гиперфорина, либо 300 мг этанолового экстракта, содержащего 5% гиперфорина, три раза в день в течение 8 дней. Накопления гиперфорина в плазме не наблюдалось. С учетом величин площадей участка, ограниченного кривой, полученных при изучении многократной дозы, расчетная устойчивая концентрация гиперфорина в плазме составляла приблизительно 100 нг/мл (110).
Противопоказания
Herba Hyperici противопоказана в случаях известной аллергии к растениям семейства Clusiaceae (Клюзиевые).
Предупреждения
Как и в случае других антидепрессантов, терапевтический эффект Herba Hyperici, может проявиться через 2–4 недели лечения. Если после 6 недель терапии какой-либо значительный антидепрессантный эффект не наблюдается, необходимо посоветоваться с врачом.
Меры предосторожности
Общие
Лечения ультрафиолетовыми лучами или длительное пребывание под прямыми солнечными лучами при лечении препаратами Herba Hyperici, следует избегать, поскольку у лиц чувствительных к свету может возникнуть излишняя фотосенсибилизация (32). (См. Побочные действия).
Взаимодействие с лекарствами
Хотя потребление пищевых продуктов, содержащих высокие концентрации тирамина, таких как маринованные или копченые продукты и сыр, а также содержащих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флюоксетин, противопоказано одновременно с приемом ингибиторов оксидазы моноамина, данные in vivo, увязывающие препараты Herba Hyperici с угнетением оксидазы моноамина, отсутствуют (111, 112). Комбинация препаратов Herba Hyperici с другими стандартными антидепрессантами, такими как трициклические антидепрессанты или флюоксетин, не рекомендуется, если лечение не проводится под врачебным наблюдением.
В медицинской литературе имеются многочисленные сообщения, указывающие на то, что экстракты Herba Hyperici стимулируют ферменты печени, которые ответственны за метаболизм лекарственных веществ, и могут понизить содержание лекарственных средств в сыворотке и их терапевтическую эффективность (113–117). Одновременный прием теофиллина и экстракта Herba Hyperici понижает уровень теофиллина в сыворотке у пациентов ранее со стабильными показателями, в связи с чем возникает необходимость увеличения дозы теофиллина (113). Одновременный прием Herba Hyperici и дигоксина уменьшает концентрацию дигоксина в сыворотке после 10 дней лечения (114). У пациентов, после того как они начинали дополнительно принимать экстракты Herba Hyperici, наблюдалось понижение концентрации циклоспорина, варфарина и фенпрокумона в сыворотке (115). Одновременный прием препаратов Herba Hyperici пятью пациентами, с ранее стабильными показателями по ингибиторам обратного захвата серотонина, вызвало симптомы избытка серотонина в центральной нервной системе (116). Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) опубликовала доклад, касающийся активного взаимодействия между препаратами Herba Hyperici и индинавиром, ингибитором протеазы, используемым для лечения ВИЧ-инфекций (117). Herba Hyperici значительно сокращает концентрацию индинавира в плазме в связи с тем, что индуцируется метаболический путь цитохрома P450. В результате этого, одновременный прием Herba Hyperici и ингибиторов протеазы или ингибиторов ненуклеозидной обратной транскриптазы не рекомендуется, так как может привести к падению концентрации антиретровирусного препарата ниже оптимального, в результате чего теряется противовирусная активность и развивается резистентность (117).
Канцерогенез, мутагенез, неблагоприятное воздействие на фертильность
Мутагенное действие водноспиртовых экстрактов Herba Hyperici, содержащих 0,2–0,3% гиперицина и 0,35 мг/г кверцитина, изучалось в различных системах in vitro и in vivo (118–121). Исследования in vitro проводились при помощи теста Salmonella/микросома, гипоксантин гуанидин фосфорибозил трансфераза теста (до 4 мкл/мл), теста на спонтанный синтез ДНК (до 1,37 мкл/мл), теста на трансформацию эмбриональных клеток сирийского хомяка (до 10 мкл/мл) и spot test на мышах (до 10 мкл/мл). Тесты in vivo включали в себя тесты на хромосомные аберрации в клетках костного мозга китайских хомяков (10 мл/кг, промывание желудка) и тест на микронуклеус в костном мозге грызуна (2 г/кг, промывание желудка). Несмотря на то, что некоторые положительные результаты были отмечены в тесте in vitro на Salmonella/микросома (119, 121), все другие тесты in vivo были отрицательными, указывая на то, что водноспиртовой экстракт не является мутагенным для животных. В 26–недельном исследовании внутрижелудочное введение водноспиртового экстракта крысам и собакам (900 и 2700 мг/кг) не оказывало никакого влияния на фертильность, эмбри[1]ональное и пре- или постнатальное развитие (122).
Прочие меры предосторожности
Информация, касающаяся общих мер предосторожности; влияния препарата на результаты лабораторных анализов; в отношении тератогенных и нетератогенных последствий при беременности, для кормящих матерей или в отношении применения в педиатрии отсутствует. Поэтому Herba Hyperici не следует принимать в течение беременности и кормления, или давать детям без медицинского наблюдения.
Побочные действия
У крупного рогатого скота, содержащегося на подножном корму, после поедания H. perforatum отмечалась фототоксичность. Однако считается, что поступавшие в организм дозы примерно в 30–50 раз превышают нормальные терапевтические дозы (123). Повышение сенсибилизации у лиц, чувствительных к свету, было выявлено в ходе контролируемого клинического исследования, в котором применялись рассчитанные дозы гиперицина и воздействие ультрафиолетового излучения A и B. Три раза в день в течение 15 дней пациенты получали по 600 мг водноспиртового экстракта растения (содержащего 0,24–0,32% общего гиперицина). У лиц, чувствительных к свету, после облучения ультрафиолетом А, было отмечено заметное покраснение кожи. Концентрация гиперицина и псевдогиперицина в плазме у них вдвое превышала ту концентрацию, которая наблюдается во время нормального терапевтического лечения депрессии (124).
Отмечался единственный случай обратимой эритемы после облучения ультрафиолетом B одного пациента, который принимал препарат растения в
течение 3 лет (125). Сообщалось о единственном случае острой невропатии после воздействия солнечного света у одного пациента, принимавшего препарат растения (126). В исследованиях по выявлению побочных эффектов указывается, что побочные реакции препарата редки и незначительны, и выражаются в легких формах раздражения желудочно-кишечного тракта, аллергической реакции, усталости и беспокойстве. Однако следует отметить, что длительность этих исследований была не более восьми недель (21, 24, 31). Клинические испытания позволяют предположить, что при[1]менение препарата не отражается на общем состоянии или способности управлять автомобилем (127, 128).
Лекарственные формы
Высушенное растение для приготовления отвара, порошка, а также экстракта в капсулах, таблетках, тинктурах и каплях (2, 7, 32). Препараты для местного применения включают в себя масло, настои, компрессы, гели и мази. Хранить в плотно закрытом контейнере, в защищенном от света месте (10, 11).
Дозировка
(При отсутствии иных показаний)
Ежедневная доза: 2–4 г сырого препарата (32). Для внутреннего применения: стандартизированная тинктура и жидкий экстракт (23, 98, 100), или стандартизированный водноэтаноловый и сухой гидрометаноловый экстракт в ежедневной дозе до 900 мг (что эквивалентно 0.2–2.7мг общего гиперицина) (19, 21, 22, 27, 31).
Библиография
1. European pharmacopoeia, 3rd ed., Suppl. 2000. Strasbourg, Council of Europe, 1999.
2. American herbal pharmacopeia and therapeutic compendium. Santa Cruz, CA, American Herbal Pharmacopeia, 1997.
3. St John’s wort. In: The United States pharmacopeia 24: national formulary 19. Rockville, MD, United States Pharmacopeial Convention, 2000:2509–2510.
4. Blaschek W et al., eds. Hägers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folge[1]band 2: Drogen A-K, 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1998.
5. Farnsworth NR, ed. NAPRALERT database. Chicago, University of Illinois at Chicago, IL, February 9, 1998 production (an online database available di[1]rectly through the University of Illinois at Chicago or through the Scientific and Technical Network [STN] of Chemical Abstracts Services).
6. Pignatti S. Flora Italica. Torino, Unione Tipografico Editrice Torinese, 1982.
7. Bisset NG. Herbal drugs and phytopharmaceuticals. Boca Raton, FL, CRC Press, 1994.
8. Bombardelli E, Morazzoni P. Hypericum perforatum. Fitoterapia, 1995, 66:43–68.
9. British herbal pharmacopoeia. London, British Herbal Medicine Association, 1996.
10. Pharmacopoea Helvetica, 8th ed. Berne, Département fédéral de l’intérieur, 1997.
11. Pharmacopée française. Paris, Adrapharm, 1996.
12. Piperopoulos G et al. Determination of naphthodianthrones in plant extracts from Hypericum perforatum L. by liquid chromatography-electrospray mass spectrometry. Journal of Chromatography B: Biomedical Applications, 1997, 695:309–316.
13. Quality control methods for medicinal plant materials. Geneva, World Health Organization, 1998.
14. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996.
15. Guidelines for predicting dietary intake of pesticide residues, 2nd rev. ed. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/FSF/FOS/97.7).
16. Brolis M et al. Identification by high-performance liquid chromatography-di[1]ode array detection-mass spectrometry and quantification by high-performance liquid chromatography-UV absorbance detection of active constituents of Hy[1]pericum perforatum. Journal of Chromatography A, 1998, 825:9–16.
17. Nahrstedt A, Butterweck V. Biologically active and other chemical constituents of the herb of Hypericum perforatum L. Pharmacopsychiatry, 1997, 30:129–134.
18. International statistical classification of diseases and related health problems, Tenth revision (ICD-10), Volume 1. Geneva, World Health Organization, 1992.
19. Ernst E. St John’s wort, an antidepressant? A systematic, criteria-based review. Phytomedicine, 1995, 2:67–71.
20. Laakmann G et al. St John’s wort in mild to moderate depression: the relevance of hyperforin for the clinical efficacy. Pharmacopsychiatry, 1998, 31 (Suppl. 1):S54–S59.
21. Linde K et al. St John’s wort for depression – an overview and meta-analysis of randomized clinical trials. British Medical Journal, 1996, 313:253–258.
22. Maisenbacher HJ et al. Therapie von Depressionen in der Praxis. Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung mit Hyperici herba. Natura Medica, 1992, 7:394–399.
23. Pieschl D et al. Zur Behandlung von Depressionen. Verblindstudie mit einem pflanzlichen Extrakt Johanniskraut. Therapiewoche, 1989, 39:2567–2571.
24. Schrader E et al. Hypericum treatment of mild-moderate depression in a pla[1]cebocontrolled study. A prospective, double-blind, randomized, placebo-con[1]trolled, multicentre study. Human Psychopharmacology, 1998, 13:163–169.
25. Schultz H, Jobert M. Effects of Hypericum extract on the sleep EEG in older volunteers. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S39–S43.
26. Schultz H et al. Clinical trials with phyto-psychopharmacological agents. Phytomedicine, 1997, 4:379–387.
27. Volz HP. Controlled clinical trials of Hypericum extracts in depressed patients – an overview. Pharmacopsychiatry, 1997, 30:72–76.
28. Vorbach EU, Arnoldt KH, Hübner W-D. Efficacy and tolerability of St John’s
wort extract LI 160 versus imipramine in patients with severe depressive epi[1]sodes according to ICD-10. Pharmacopsychiatry, 1997, 30:81–85.
29. Wheatley D. LI 160, an extract of St John’s wort, versus amitriptyline in mildly to moderately depressed outpatients – a controlled 6–week clinical trial. Phar[1]macopsychiatry, 1997, 30:77–80.
30. Wheatley D. Hypericum extract: potential in the treatment of depression. CNS Drugs, 1998, 9:431–440.
31. Woelk H et al. Benefits and risks of the Hypericum extract LI 160: drugmoni[1]toring study with 3250 patients. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S34–S38.
32. Blumenthal M et al., eds. The complete German Commission E monographs. Austin, TX, American Botanical Council, 1998.
33. Ivan H. Preliminary investigations on the application of Hypericum perforatum in herpes therapy. Gyogyszereszet, 1979, 23:217–218.
34. Öztürk Y. Testing the antidepressant effects of Hypericum species on animal models. Pharmacopsychiatry, 1997, 30:125–128.
35. Okpanyi SN, Weischer ML. Tierexperimentelle Untersuchungen zur psychotropen Wirksamkeit eines Hypericum-Extraktes. Arzneimittel-Forschung, 1987, 37:10–13.
36. Öztürk Y et al. Effects of Hypericum perforatum L. and Hypericum calycinum L. extracts on the central nervous system in mice. Phytomedicine, 1996, 3:139–146.
37. Chatterjee SS et al. Hyperforin as a possible antidepressant component of Hypericum extracts. Life Sciences, 1998, 63:499–510.
38. Bhattacharya SK, Chakrabaarti A, Chatterjee SS. Activity profiles of two hyperforin-containing Hypericum extracts in behavioral models. Pharmacopsy[1]chiatry, 1998, 31 (Suppl. 1):S22–S29.
39. Dimpfel W et al. Effects of a methanolic extract and a hyperforin-enriched CO2 extract of St John’s wort (Hypericum perforatum) on intracerebral field poten[1]tials in the freely moving rat. Pharmacopsychiatry, 1998, 31 (Suppl. 1):S30–S35.
40. Butterweck V et al. Effects of the total extract and fractions of Hypericum perforatum in animal assays for antidepressant activity. Pharmacopsychiatry, 1997, 30:117–124.
41. Girzu M et al. Sedative activity in mice of a hydroalcohol extract of Hypericum perforatum L. Phytotherapy Research, 1997, 11:395–397.
42. Mülder H, Zöller M. Antidepressive Wirkung eines auf den Wirkstoffkomplex Hypericin standardisierten Hypericum-Extrakts. Biochemische und klinische Untersuchungen. Arzneimittel-Forschung, 1984, 34:918–920.
43. Müller WE, Rossol R. Effects of Hypericum extract on the expression of serotonin receptors. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S63–S64.
44. Neary JT, Bu YR. Hypericum LI 160 inhibits uptake of serotonin and norepi[1]nephrine in astrocytes. Brain Research, 1999, 816:358–363.
45. Perovic S, Müller WEG. Pharmacological profile of Hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors. Arzneimittel-Forschung, 1995, 45:1145–1148.
46. Müller WE et al. Effects of Hypericum extract LI 160 on neurotransmitter up[1]take systems and adrenergic receptor density. Second International Congress on Phytomedicine, Munich, 1996.
47. Cott J, Misra R. Medicinal plants: a potential source for new psychotherapeutic drugs. In: Kanba S et al., eds. New drug development from herbal medicines in neuropsychopharmacology. New York, Brunner/Mazel Inc., 1997.
48. Wonnemann M et al. Effects of Hypericum extract on glutamatergic and gab[1]aminergic receptor systems. Pharmazie, 1998, 53:38.
49. Chatterjee SS et al. Hyperforin inhibits synaptosomal uptake of neurotrans[1]mitters in vitro and shows antidepressant activity in vivo. Pharmazie, 1998, 53 (Suppl. 1):9.
50. Müller WE et al. Hyperforin represents the neurotransmitter reuptake inhib[1]iting constituent of Hypericum extract. Pharmacopsychiatry, 1998, 31 (Suppl. 1):16–21.
51. Baureithel KH et al. Inhibition of benzodiazepine binding in vitro by amento[1]flavone, a constituent of various species of Hypericum. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1997, 72:153–157.
52. Teufel-Mayer R, Gleitz J. Effects of long-term administration of Hypericum extracts on the affinity and density of the central serotonergic 5–HT1 A and 5–HT2 A receptors. Pharmacopsychiatry, 1997, 30:113–116.
53. Raffa RB. Screen of receptor and uptake-site activity of hypericin component of St John’s wort reveals sigma receptor binding. Life Sciences, 1998, 62:PL265–PL270.
54. Suzuki O et al. Inhibition of monoamine oxidase by isogentisin and its 3–Oglu[1]coside. Biochemical Pharmacology, 1978, 27:2075–2078.
55. Suzuki O et al. Inhibition of type A and type B monoamine oxidase by naturally occurring xanthones. Planta Medica, 1981, 42:17–21.
56. Suzuki O et al. Inhibition of monoamine oxidase by hypericin. Planta Medica, 1984, 50:272–274.
57. Hölzl J et al. Investigation about antidepressive and mood-changing effects of Hypericum perforatum. Planta Medica, 1989, 55:643.
58. Demisch L et al. Identification of selective MAO type A inhibitors in Hyperi[1]cum perforatum L. (Hyperforat®). Pharmacopsychiatry, 1989, 22:194.
59. Sparenberg B et al. Untersuchungen über antidepressive Wirkstoffe von Johan[1]niskraut. Pharmazie Zeitschrift Wissenschaften, 1993, 138:50.
60. Höltje HD, Walper A. Molecular modeling of the antidepressive mechanism of Hypericum ingredients. Nervenheilkunde, 1993, 12:339–340.
61. Bladt S, Wagner H. Inhibition of MAO by fractions and constituents of Hy[1]pericum extract. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S57–S59.
62. Thiede HM, Walper A. Inhibition of MAO and COMT by Hypericum ex[1]tracts and hypericin. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S54–S56.
63. Thiele B et al. Modulation of cytokine expression by Hypericum extract. Jour[1]nal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S60–S62.
64. Itokawa H et al. Studies on the constituents of crude drugs having in[1]hibitory activity against contraction of the ileum caused by histamine or barium chloride. I. Screening test for the activity of commercially available crude drugs and the related plant materials. Shoyakugaku Zasshi, 1983, 37:223–228.
65. Zaitseva IM. The effect of common St John’s wort on the gastrointestinal sys[1]tem. Zdravookhr Beloruss, 1966, 12:23.
66. Melzer R et al. Vasoactive properties of procyanidins from Hypericum perfo[1]ratum L. in isolated porcine coronary arteries. Arzneimittel-Forschung, 1991, 41:481–483.
67. Barbagallo C, Chisari G. Antimicrobial activity of three Hypericum species. Fitoterapia, 1987, 58:175–177.
68. May G, Willuhn G. Antiviral activity of aqueous extracts from medicinal plants in tissue cultures. Arzneimittel-Forschung, 1978, 28:1–7.
69. Mishenkova EL et al. Antiviral properties of St John’s wort and preparations produced from it. Trudy S’ezda mikrobiologii Ukrainskoi, 1975, 4:222.
70. Pacheco P et al. Antiviral activity of Chilean medicinal plant extracts. Phyto[1]therapy Research, 1993, 7:415–418.
71. Anderson DO et al. In vitro virucidal activity of selected anthraquinones and anthraquinone derivatives. Antiviral Research, 1991, 162:185–196.
72. Carpenter S, Kraus GA. Photosensitization is required for inactivation of equine infectious anemia virus by hypericin. Photochemistry and Photobiology, 1991, 53:169–174.
73. Hudson JB et al. Antiviral assays on phytopharmaceuticals: the influence of reaction parameters. Planta Medica, 1994, 604:329–332.
74. Lavie G et al. Hypericin as an antiretroviral agent. Mode of action and related analogues. Annals of the New York Academy of Sciences, 1992:556–562.
75. Lopez-Bazzocchi I et al. Antiviral activity of the photoactive plant pigment hy[1]pericin. Photochemistry and Photobiology, 1991, 54:95–98.
76. Moraleda G et al. Inhibition of duck hepatitis B virus replication by hypericin. Antiviral Research, 1993, 20:223–247.
77. Wood S et al. Antiviral activity of naturally occurring anthraquinones and an[1]thraquinone derivatives. Planta Medica, 1990, 56:651–652.
78. Cohen PA et al. Antiviral activities of anthraquinones, bianthrones and hyperi[1]cin derivatives from lichens. Experientia, 1996, 523:180–183.
79. Degar S et al. Inactivation of the human immunodeficiency virus by hypericin: evidence for photochemical alterations of p24 and a block in uncoating. AIDS Research and Human Retroviruses, 1992, 8:1929–1936.
80. Lavie G et al. Studies of the mechanisms of action of the antiretroviral agents hypericin and pseudohypericin. Proceedings of the National Academy of Sci[1]ences of the United States of America, 1989, 86:5963–5967.
81. Meruelo D et al. Therapeutic agents with dramatic antiretroviral activity and little toxicity at effective doses: aromatic polycyclic diones hypericin and pseu[1]dohypericin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1988, 85:5230–5234.
82. Tang J et al. Virucidal activity of hypericin against enveloped and non-envel[1]oped DNA and RNA viruses. Antiviral Research, 1990, 136:313–325.
83. Weber ND et al. The antiviral agent hypericin has in vitro activity against HSV[1]1 through non-specific association with viral and cellular membranes. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1994, 5:83–90.
84. Schinazi RF et al. Anthraquinones as a new class of antiviral agents against hu[1]man immunodeficiency virus. Antiviral Research, 1990, 135:265–272.
85. Fokina GI et al. Experimental phytotherapy of tick-borne encephalitis. Soviet Progress in Virology, 1991, 1:27–31.
86. Lenard J et al. Photodynamic inactivation of infectivity of human im[1]munodefi- ciency virus and other enveloped viruses using hypericin and Rose bengal: inhibition of fusion and syncytia formation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1993, 901:158–162.
87. Agostinis P et al. Photosensitized inhibition of growth factor-regulated protein kinases by hypericin. Biochemical Pharmacology, 1995, 4911:1615–1622.
88. Agostinis P et al. A comparative analysis of the photosensitized inhibition of growth factor-regulated protein kinases by hypericin derivatives. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1996, 2203:613–617.
89. De Witte PA et al. Inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase activity by hypericin. Biochemical Pharmacology, 1993, 46:1929–1936.
90. Lavie G et al. The chemical and biological properties of hypericin A compound with a broad spectrum of biological activities. Medical Research Reviews, 1995, 152:111–119.
91. Samel D, De Witte P. Selective inhibition of PK-C activity by Fagopyrum esculentum extract. Phytotherapy Research, 1996, 10 (Suppl. 1):S156–S158.
92. Zhang W et al. Enhancement of radiosensitivity in human malignant glioma cells by hypericin in vitro. Clinical Cancer Research, 1996, 25:843–846.
93. Couldwell WT et al. Hypericin: a potential antiglioma therapy. Neurosurgery, 1994, 35:705–710.
94. Panossian AG et al. Immunosuppressive effects of hypericin on stimulated human leucocytes: inhibition of the arachidonic acid release, leukotriene B4 and interleukin-1α production and activation of nitric oxide formation. Phytomedicine, 1996, 3:19–28.
95. Fedorchuk AM. Effect of Hypericum perforatum on experimentally infected wounds. Mikrobiologichnii Zhurnal (Kiev), 1964, 26:32.
96. Lazareva KN et al. The results of a study of some drug plants of the Bashkir USSR. Sbornik Nauchnykh Trudov Bashkir Gosudarstvennogo Meditsinskii Institut, 1968, 17:54.
97. Rao SG et al. Calendula and Hypericum: two homeopathic drugs promoting wound healing in rats. Fitoterapia, 1991, 62:508–510.
98. Daniel K. Kurze Mitteilung über 12 jährige therapeutische Erfahrungen mit Hypericin. Klinische Wochenschrift, 1951, 29:260–262.
99. Schakau D et al. Risk/benefit profile of St John’s wort extract. Psychopharmakotherapie, 1996, 3:116–122.
100. Kugler J et al. Therapie depressiver Zustände. Hypericum-Extrakt Steigerwald als Alternative zur Benzodiazepin-Behandlung. Zeitschrift für Allgemeine Medizin, 1990, 66:21–29.
101. Demisch L et al. Einfluss einer subchronischen Gabe von Hyperforat auf die nächtliche Melatonin- und Kortisolsekretion bei Probanden. Nünberg, Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie Symposium Abstract 1991.
102. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994.
103. Schellenberg R et al. Pharmacodynamic effects of two different Hypericum extracts in healthy volunteers measured by quantitative EEG. Pharmacopsychiatry, 1998, 31 (Suppl. 1):S44–S53.
104. Johnson D. Neurophysiologische Wirkungen von Hypericum im Doppelblind[1]versuch mit Probanden. Nervenheilkunde, 1991, 10:316–317.
105. Johnson D et al. Effects of Hypericum extract LI 160 compared with maproti[1]line on resting EEG and evoked potentials in 24 volunteers. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S44–S46.
106. Martinez B et al. Hypericum in the treatment of seasonal affective disorders. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S29–S33.
07. Kasper S. Treatment of seasonal affective disorder (SAD) with Hypericum extract. Pharmacopsychiatry, 1997, 30 (Suppl. 1):S89–S93.
108. Staffeldt B et al. Pharmacokinetics of hypericin and pseudohypericin after oral intake of the Hypericum perforatum extract LI 160 in healthy volunteers. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1994, 7 (Suppl. 1):S47–S53.
109. Brockmöller J et al. Hypericin and pseudohypericin: pharmacokinetics and effects on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry, 1997, 30:94–101.
110. Biber A et al. Oral bioavailability of hyperforin from Hypericum extracts in rats and human volunteers. Pharmacopsychiatry, 1998, 31 (Suppl. 1):S36–S43.
111. Konig CD. Hypericum perforatum L. (gemeines Johanniskraut) als Therapeutikum bei depressiven Verstimmungszuständen – eine Alternative zu synthetischen Arzneimitteln? [Dissertation]. Basel, University of Basel, 1993.
112. Cott JM. In vitro receptor binding and enzyme inhibition by Hypericum perforatum extract. Pharmacopsychiatry, 1997, 30 (Suppl. 1):S108–S112.
113. Nebel A et al. Potential metabolic interaction between St John’s wort and theophylline. Annals of Pharmacotherapy, 1999, 33:502.
114. Johne A et al. Interaction of St John’s wort extract with digoxin. In: Jahreskongress für klinische Pharmakologie. Berlin, 1999.
115. Ernst E. Second thoughts about safety of St John’s wort. Lancet, 1999, 354: 2014–2016.
116. Lantz MS, Buchalter E, Giambanco V. St John’s wort and antidepressant drug interactions in the elderly. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, 1999, 12:7–10.
117. Piscitelli SC et al. Indinavir concentrations and St John’s wort. Lancet, 2000, 355:547–548.
118. Okpanyi SN et al. Genotoxizität eines standardisierten Hypericum Extrakts. Arzneimittel-Forschung, 1990, 40:851–855.
119. Poginsky B et al. Johanniskraut (Hypericum perforatum L.). Genotoxizität be[1]dingt durch den Quercetingehalt. Deutsche Apotheker Zeitung, 1988, 128:1364–1366.
120. Schimmer O et al. The mutagenic potencies of plant extracts containing quer[1]cetin in Salmonella typhimurium TA 98 and TA 100. Mutation Research, 1988, 206:201–208.
121. Schimmer O et al. An evaluation of 55 commercial plant extracts in the Ames mutagenicity test. Pharmazie, 1994, 49:448–451.
122. Leuschner J. Preclinical toxicological profile of Hypericum extract LI 160. Sec[1]ond International Congress on Phytomedicine. Munich, 1996.
123. Siegers CP et al. Zur Frage der Phototoxizität von Hypericum. Nervenheilkunde, 1993, 12:320–322.
124. Roots I et al. Evaluation of photosensitization of the skin upon single and multiple dose intake of Hypericum extract. In: Second International Congress on Phytomedicine. Munich, 1996.
125. Golsch S et al. Reversible Erhöhung der Photosensitivität im UV-B-Bereich durch Johanniskrautextrakt-Präparate. Hautarzt, 1997, 48:249–252.
126. Bove GM. Acute neuropathy after exposure to sun in a patient treated with St John’s wort. Lancet, 1998, 352:1121.
127. Herberg KW. Psychotrope Phytopharmaka im Test. Alternative zu synthetischen Psychopharmaka? Therapiewoche, 1994, 44:704–713.
128. Schmidt U et al. Johanniskraut-Extrakt zur ambulanten Therapie der Depression. Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen bleiben erhalten. Fortschritt der Medizin, 1993, 111:339–342.
